Ácido alfa lipoico 15

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Ácido alfa-lipoico y la neuropatía diabética Abstracto La neuropatía diabética presenta un importante problema de salud pública. Se define por los síntomas y signos de disfunción del nervio periférico en pacientes diabéticos, en los que han sido excluidas otras causas de neuropatía. mecanismos patogénicos que han sido implicados en la neuropatía diabética son: a) el aumento de flujo a través de la vía de los polioles, lo que lleva a la acumulación de sorbitol, una reducción en myo - inositol, y Associated reducen Na + - K + - ATPasa, y b) endoneurial daño microvascular y la hipoxia debido a la inactivación del óxido nítrico por la actividad de los radicales libres de oxígeno incrementado. Ácido alfa-lipoico parece retrasar o revertir la neuropatía diabética periférica a través de sus múltiples propiedades antioxidantes. El tratamiento con aumentos de ácido alfa-lipoico glutatión reducido, un importante antioxidante endógeno. En los ensayos clínicos, 600 ácido alfa-lipoico mg ha demostrado mejorar los déficits neuropáticos. Esta revisión se centra en la relación de ácido alfa-lipoico y la glicosilación de auto-oxidativa. Se discute el impacto de ácido alfa-lipoico sobre el estrés oxidativo inducido por la hiperglucemia, y examina el papel del ácido alfa-lipoico en la prevención del proceso de glicación y la hipoxia nerviosa. Palabras clave: diabetes, ácido alfa-lipoico, especies reactivas de oxígeno, productos finales de glicación avanzada, el factor nuclear-kappaB, la proteína quinasa C Introducción La neuropatía diabética se define por los signos y síntomas de la disfunción de nervios periféricos en pacientes diabéticos, en los que se han excluido otras causas de neuropatía [1]. La neuropatía diabética incluye una serie de diferentes síndromes, dependiendo de las clases de fibras nerviosas implicadas [2]. De acuerdo con la Convención de San Antonio, los grupos principales de trastornos neurológicos en pacientes con diabetes mellitus son: 1. La neuropatía subclínica definida por anormalidades en las pruebas sensoriales electrodiagnóstico y cuantitativa, 2. La neuropatía difusa clínica con sensomotora distal y síndromes autonómicas, y 3. focal síndromes [3]. Al menos 25% de los pacientes diabéticos se ven afectados por la polineuropatía simétrica distal, que es un problema importante de salud pública, ya que es responsable de una considerable morbilidad y la mortalidad [4 -7]. polineuropatía simétrica distal es un factor importante que contribuye a la úlcera del pie diabético, osteoarthopathy, osteomielitis, y amputación de miembros inferiores. Este último es quince veces mayor en los pacientes diabéticos que en la población general [5. 8]. El dolor neuropático afecta a aproximadamente el 16% de los pacientes diabéticos [9]. Este síntoma subjetivo deteriora la calidad de vida y dormir, ya que generalmente empeora por la noche [1. 8]. A menudo es la principal queja que motiva a los pacientes a buscar atención médica [10]. Sin embargo, el tratamiento de la polineuropatía dolorosa simétrica diabética sigue siendo un reto para el médico [11]. El tratamiento de la neuropatía diabética se basa en: 1. el objetivo de casi normoglucemia, 2. terapia orientada pathogenetically, 3. La terapia sintomática, y 4. Reducción de los factores de riesgo [8]. Cerca-normoglucemia es generalmente aceptado como el primer enfoque hacia la prevención de la neuropatía diabética [12. 13]. Como normoglucemia es difícil de conseguir, con frecuencia se requiere un tratamiento adicional de los síntomas dolorosos [14]. Pathogenetically terapia orientada puede retrasar, detener o revertir la progresión de la neuropatía y puede aliviar el dolor. Mientras que la terapia sintomática no influye en el curso que lleva a la neuropatía, puede aliviar los síntomas dolorosos [15]. Los antidepresivos (ISRS y tricíclicos), opioides (por ejemplo, de liberación controlada de oxicodona), y los anticonvulsivos de más edad (por ejemplo, carbamazepina) todos parecen aliviar el dolor, pero tienen varios efectos secundarios adversos [16]. anticonvulsivos más nuevos, como la gabapentina y la pregabalina tienen una unión a la subunidad de los canales de calcio activados por voltaje de alta afinidad. Ellos combatir la neuropatía diabética dolorosa, en parte a través de la modulación de los canales de calcio en la patogénesis de la neuropatía diabética [16. 17]. Patogénesis de la neuropatía diabética La patogénesis de la neuropatía diabética es complicado. Los siguientes mecanismos parecen estar implicados: 1. Aumento de flujo a través de la vía de los polioles, mediada por la aldosa reductasa y sorbitol deshidrogenasa, lo que lleva a la acumulación de sorbitol y el agotamiento de myo - inositol. Esta última reducción se asocia con la reducción de Na + - K + - ATPasa [8]. 2. endoneural daño microvascular y la hipoxia debido a la inactivación del óxido nítrico [18]. 3. La acumulación de productos finales de glicación avanzada (AGEs) que ejercen sus efectos perjudiciales mediante la unión a receptores específicos en la superficie de las neuronas. La unión de AGE a sus receptores provoca estrés oxidativo y activa factor nuclear ambos juegan un papel crítico en la percepción del dolor [21 -24]. 6. Las alteraciones en las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPKs) resultado en una cascada de señalización implicadas en la patogénesis de la neuropatía diabética periférica [25]. 7. anormal Ca 2 + homeostasis y señalización [26]. Como se mencionó anteriormente, se sugiere la peroxidación lipídica isquémica y auto-oxidación inducida por la hiperglucemia para causar la neuropatía diabética (Figura (Figura 1). 1). Inducida por estreptozotocina neuropatía diabética experimental en ratas está asociada con un déficit de flujo sanguíneo de los nervios de 50% [18]. hipoxia endoneural es secundaria a una reducción del flujo sanguíneo de los nervios y el aumento de la resistencia vascular endoneurial. La hiperglucemia actúa a través de una reducción de óxido nítrico que resulta en alteraciones del tono microvascular, la reducción del flujo sanguíneo de los nervios, y la hipoxia endoneurial [27. 28]. hipóxica nervio puede seguir funcionando en glucosa sola en circunstancias anóxicas a través de la glucólisis anaeróbica. Un efecto perjudicial es la hiperactividad de la ruta de poliol que resulta en un aumento de sorbitol y la reducción de myo - inositol [27 -30]. Sin embargo, el sorbitol per se no es tóxico y parece probable que los mecanismos distintos de sorbitol del nervio causa la acumulación de neuropatía. La reducción de myo - inositol se ha relacionado con la neuropatía a través de la reducción de Na + - K + - ATPasa [31 -37]. El mecanismo de reducción de inositol myo por la hiperactividad de la vía de los polioles no es del todo conocido, pero podría reducir la hiperglucemia nervio mio inositol por inhibición competitiva de los nervios periféricos captación de mio inositol. mecanismos de osmolitos y no osmolíticas podrían estar involucrados [38. 39]. El aumento del estrés oxidativo en la diabetes parece ser debido principalmente a la hiperglucemia, que conduce a la formación de AGE y activación de la vía de poliol, que resulta en la posterior formación de especies reactivas del oxígeno. EDAD: avanzada producto final de glicación. La eficacia y la tolerabilidad de los inhibidores de la aldosa reductasa e inhibidores de la proteína quinasa C están siendo investigados actualmente [40]. Además, la acetil-L-carnitina es deficiente en la diabetes. La sustitución con acetil-L-carnitina corrige perturbaciones de neural Na + - K + - ATPasa, myo - inositol, y el óxido nítrico. También mejora la regeneración de las fibras nerviosas y alivia los síntomas, particularmente el dolor en pacientes con neuropatía diabética establecida [41 -43]. Ácido alfa-lipoico parece normalizar endoneurial Na + - K + - ATPasa en los nervios diabéticos experimentales [44]. Como se observa en células de la retina, la mejora de Na + - K + - ATPasa podría mejorar la captación de mio inositol por la Na + - mio inositol co-transportador [34 -37]. El ácido alfa lipoico tiene un efecto sobre la captación de glucosa, lo que aumenta la actividad de la vía poliol [44]. Se sabe que aumenta la actividad del ciclo de Krebs, también [45]. Los efectos del ácido alfa-lipoico sobre la captación de glucosa y poliol metabolitos, así como la capacidad del ácido alfa-lipoico para aumentar la piruvato deshidrogenasa y la actividad cetoglutarato en un número de tejidos no neurales, sugieren que los efectos del ácido alfa-lipoico en la vía de los polioles y el ciclo de Krebs son dignos de una exploración más profunda [44. 45]. El estrés oxidativo y el ácido alfa-lipoico estrés oxidativo inducida por la hiperglucemia induce la muerte celular programada de los nervios, lo que contribuye a la patología de la neuropatía diabética [46. 47]. Un estudio encontró reducción de la frecuencia de la apoptosis en los animales diabéticos que fueron tratados con la taurina antioxidante [48]. Otro estudio informó aumento de la frecuencia de la muerte celular programada en cultivos de ganglios de raíz dorsal cuando se añadió la glucosa [49]. El papel del estrés oxidativo en el daño del nervio ha sido ampliamente estudiado en la diabetes experimentales y en sujetos diabéticos [50 -55]. los nervios motores y sensoriales velocidades de conducción nerviosa son los principales criterios de valoración en el estudio de la eficacia terapéutica de ácido alfa-lipoico sobre la función nerviosa. El ácido alfa lipoico se ha demostrado que mejora la velocidad de conducción del nervio motor en la neuropatía diabética experimental y proteger los nervios periféricos de la isquemia en ratas [54. 55]. El tratamiento con aumentos de ácido alfa-lipoico glutatión reducido (GSH) in vivo e in vitro [56 -59]. GSH es un importante antioxidante endógeno. Junto con el ácido lipoico que parecen jugar un papel importante en los mecanismos redox dependientes de varios objetivos celulares [18. 59 -61]. El ácido alfa lipoico es un potente limpiador de radicales libres lipófilos de nervio periférico tanto in vitro como in vivo [62. 63]. Como la diabetes se ha asociado con un aumento de la producción y / o disminución del aclaramiento de ROS, el estrés oxidativo se ha sugerido para contribuir al suministro sanguíneo de los nervios defectuoso y el daño oxidativo endoneurial [64. sesenta y cinco ]. El aumento de la disponibilidad de la glucosa en la diabetes induce una mayor producción de los AGE. Este proceso se define como la glicosilación auto-oxidativa y se considera la causa principal del aumento de la producción de ROS entre los sujetos diabéticos [66]. El aumento de la disponibilidad de la glucosa conduce a la glicación de las enzimas antioxidantes [67 -70]. Por lo tanto, el proceso de auto-oxidación de la glucosa podría ser responsable de la producción de ROS y mejorada disponibilidad o la actividad de las enzimas antioxidantes [71 disminuido. 72]. Además, la fructosa, que se aumenta debido a la activación de la ruta de poliol, conduce a la formación de los precursores de la edad [73] (Figura (Figura 2). 2). El ácido alfa lipoico tiene acciones adicionales, tales como el factor estimulante de crecimiento de los nervios y la promoción de la regeneración de la fibra [74. 75]. La vía de los polioles Historia de ácido alfa-lipoico R-alfa-lipoico (1, ácido 2-ditiolano-3-pentanoico) fue descubierto en 1937 por Snell et al. quienes encontraron que ciertas bacterias necesitan un compuesto de extracto de patata para el crecimiento [76]. En 1951, el llamado factor de crecimiento de patata se aisló por Reed y sus colegas, y el ácido lipoico se descubrió como una molécula que ayuda a la transferencia de acilo-grupo y como un co-enzima en el ciclo de Krebs [77. 78]. En la década de 1980, el ácido alfa-lipoico fue reconocido como un poderoso antioxidante. Es el único antioxidante de grasa y soluble en agua. Es producido por los animales y los seres humanos [79], y se puede encontrar en el hígado, músculo esquelético, patatas y brócoli [80. 81]. Los suplementos nutricionales de ácido alfa-lipoico se componen típicamente de ácido R-alfa-lipoico solo o una mezcla racémica de ácido R-alfa-lipoico y S-alfa-lipoico [79]. El ácido alfa lipoico en la práctica clínica Los pacientes diabéticos con neuropatía tratados con 600 mg por vía intravenosa ácido alfa-lipoico al día durante tres semanas, han reducido el dolor, parestesias y entumecimiento [14. 80. 81]. De acuerdo con un reciente meta-análisis que comprende 1.258 pacientes, el mismo tratamiento mejoró los síntomas neuropáticos y déficit después de tres semanas [81]. la infusión aguda de ácido alfa-lipoico mejora nítrico vasodilatación dependiente del endotelio mediada por óxido en los pacientes diabéticos, y la mejora de la microcirculación en pacientes con polineuropatía diabética [60 -65. 81 -89]. El tratamiento oral con ácido alfa-lipoico durante cinco semanas mejoró los síntomas neuropáticos y déficits en 187 pacientes con polineuropatía diabética simétrica. Este es un descubrimiento alentador como los déficits son los principales factores de riesgo en el desarrollo de la úlcera del pie neuropático [10. 90 -92]. Una dosis oral de 600 mg una vez al día parece proporcionar la óptima relación riesgo-beneficio en el ensayo SYDNEY 2 [10]. Los efectos adversos (principalmente náuseas) con los 1.200 mg dosis diaria se produjeron en 21% de los pacientes, algo más alta que la observada en el estudio ALADIN II (7%) ALADIN I (15%) y, con la misma dosis de alfa-lipoico ácido [10. 93. 94]. En el ensayo de siete meses ALADIN III, 509 sujetos recibieron 600 mg de ácido alfa-lipoico o placebo. Aunque no se observó diferencia significativa en la evaluación subjetiva de los síntomas entre los grupos, el tratamiento con ácido alfa lipoico se asoció con la mejora de la función del nervio [95]. En el Estudio ISLAND, se aplicaron 300 mg de ácido alfa-lipoico como monoterapia y en combinación con 150 mg al día imbesartan. Hubo un aumento significativo de la vasodilatación mediada por flujo dependiente del endotelio de la arteria braquial, por 44% y 75% respectivamente, en comparación con el tratamiento con placebo después de cuatro semanas. Este efecto fue acompañado por la reducción de los niveles plasmáticos de interleucina-6 y activador de plasminógeno-1, lo que sugiere que el ácido alfa lipoico puede mejorar la disfunción endotelial a través de mecanismos anti-inflamatorios y antitrombóticos [96]. Estas propiedades anti-inflamatorias y antitrombóticos anteriormente se han observado en ratas diabéticas por estreptozotocina por disminuciones significativas en el factor VII de fibrinógeno y el factor de von Willebrand (vWF) después del tratamiento con el ácido alfa-lipoico [97]. El ácido alfa lipoico se ha demostrado que regular a la baja la expresión de células moléculas de adhesión ICAM-1 y VCAM-1 de una manera dependiente de la dosis [98]. Estas observaciones podrían ser de beneficio preventivo y / o terapéutico en la arteriosclerosis y otros trastornos inflamatorios [18]. Los estudios clínicos y de vigilancia post-comercialización se han puesto de manifiesto un perfil de seguridad muy favorable de la droga [99]. Sin embargo, son necesarios para evaluar las propiedades neurofisiológicas y clínicas de ácido alfa-lipoico estudios adicionales. conclusiones polineuropatía simétrica distal es un problema importante de salud pública que causa elevada morbilidad y mortalidad entre los pacientes diabéticos. Su patogenia sigue siendo complicada. El aumento de flujo a través de la vía de los polioles, que conduce a la acumulación de sorbitol, el agotamiento de myo - inositol, el daño microvascular endoneurial, y la hipoxia parece ser los mecanismos patogénicos subyacentes. Este último es debido a la inactivación del óxido nítrico y la acumulación de AGE que ejercen sus efectos perjudiciales mediante la unión a receptores específicos en la superficie de las neuronas, lo que lleva a la activación de NF-B. El papel del estrés oxidativo en el daño del nervio ha sido ampliamente estudiado en la diabetes experimentales y clínicos. El ácido alfa lipoico se ha demostrado que mejora motor-velocidad de conducción nerviosa en la neuropatía diabética experimental, y para proteger los nervios periféricos de la isquemia en ratas. El tratamiento con ácido alfa-lipoico aumenta GSH in vivo e in vitro. GSH es un importante antioxidante endógeno, y junto con el ácido lipoico, parece jugar un papel predominante en los mecanismos redox dependientes de varias dianas celulares. Como la diabetes se ha asociado con un aumento de la producción y / o disminución del aclaramiento de ROS, el estrés oxidativo se ha sugerido para contribuir al suministro sanguíneo de los nervios defectuoso y el daño oxidativo endoneurial. Recientemente, se han realizado ensayos con pacientes diabéticos neuropáticos que recibieron 600 mg de ácido alfa-lipoico. El tratamiento redujo el dolor, parestesias y entumecimiento. Se necesitan más estudios para determinar la eficacia del ácido alfa-lipoico para reducir el dolor y / o la prevención de la progresión de la neuropatía diabética. Revelaciones. Los autores informan de ningún conflicto de intereses. referencias 1. Bansal V, J Kalita, Misra Reino Unido. Neuropatía diabética. Todos los niveles Med J. 2006; 82: 95-100. [PMC libres artículo] [PubMed] 2. Vinik IA, Parque TS, Stansberry KB, Pittenger GL. Las neuropatías diabéticas. Diabetologia. 2000; 43: 957-973. [PubMed] 3. Declaración de Consenso. 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