Azatioprina 18

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LIVERTOX Introducción La azatioprina es un análogo de purina y profármaco de mercaptopurina que se utiliza como un agente inmunosupresor en trasplante de órganos para prevenir el rechazo y en enfermedades autoinmunes como agente economizador de corticosteroides. La azatioprina se asocia con elevaciones menores, generalmente transitorias y asintomáticas de los niveles de transaminasas en suero durante la terapia y con raros casos de lesión hepática aguda, colestásica y, con el uso a largo plazo, la hipertensión portal no cirrótica como resultado de hiperplasia nodular regenerativa o el síndrome de obstrucción sinusoidal. Fondo La azatioprina (ay una formulación parenteral también está disponible. La dosis habitual es de 1 a 3 mg por kilogramo o de 50 a 150 mg al día y que por lo general se da a largo plazo. Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, malestar abdominal, erupción cutánea, úlceras aftosas y relacionados con la dosis supresión de la médula ósea. el uso a largo plazo de la azatioprina se asocia con un mayor riesgo de malignidad, incluyendo el linfoma y carcinoma hepatocelular posiblemente. hepatotoxicidad La azatioprina se ha asociado con varias formas de hepatotoxicidad, incluyendo aumentos leves, transitorios y asintomáticos en los niveles de transaminasas séricas, una lesión aguda colestásica en desarrollo durante el primer año de iniciar la terapia, y una lesión hepática crónica caracterizada por púrpura hepática, enfermedad veno-oclusiva o hiperplasia nodular regenerativa que se presenta típicamente 1 a 5 años después de comenzar la azatioprina. Leves elevaciones de transaminasas en suero pueden ocurrir durante el tratamiento con azatioprina, particularmente con dosis altas durante las primeras 12 semanas de tratamiento. Estas elevaciones son generalmente asintomáticos, benigna y autolimitada, resolver rápidamente ya sea con interrupción de la terapia y, a menudo incluso con la continuación del tratamiento con una dosis menor. elevaciones de ALT durante la terapia azatioprina puede ser debido a un efecto tóxico directo del fármaco; elevaciones de ALT, así como mielotoxicidad se han relacionado con niveles más altos de metil-mercaptopurina, un producto de una de las rutas metabólicas del metabolismo de la azatioprina. La azatioprina también puede causar una lesión hepática aguda, clínicamente evidente que es típicamente colestásica. Esta complicación es poco común pero no raro, ocurre en aproximadamente uno de cada mil pacientes tratados. La lesión colestásica aguda debido a la azatioprina por lo general se presenta con fatiga e ictericia después de 2 a 12 meses de iniciar el tratamiento. El suero de ALT y fosfatasa alcalina tienden a ser sólo ligeramente o moderadamente elevada y en un patrón mixto colestásica-hepatocelular. Erupción cutánea, fiebre y eosinofilia son poco frecuentes y generalmente no se encuentran autoanticuerpos. La biopsia hepática muestra típicamente colestasis intrahepática con necrosis hepatocelular focal y escasa inflamación sugerente de una hepatitis colestásica. En algunos casos, la lesión se asemeja al como ocurre con los estrógenos o esteroides anabólicos. La lesión hepática generalmente se resuelve con rapidez en la parada, pero colestasis prolongada se ha informado y algunos casos se han asociado con el síndrome de fuga de las vías biliares, que puede ser progresiva y eventualmente fatales. Esta forma de hepatotoxicidad azatioprina parece ser idiosincrásica y, con otras reacciones de hipersensibilidad no hepáticas (fiebre, erupción cutánea, vasculitis), está posiblemente relacionado con el componente de nitroimidazol de la azatioprina. Azatioprina, al igual que otros tiopurinas, también puede causar daño hepático crónico y terapia a largo plazo se ha relacionado con el desarrollo de la hipertensión portal y la hiperplasia nodular regenerativa. Esta forma de hepatotoxicidad azatioprina crónica generalmente se presenta con fatiga y signos y síntomas de la hipertensión portal acompañados por alteración de enzimas hepáticas leves y un mínimo de ictericia que surja entre 6 meses y muchos años después de comenzar la azatioprina. La biopsia hepática muestra hiperplasia nodular regenerativa y cantidades variables de dilatación sinusoidal y la lesión de la vena central. Este síndrome puede progresar a insuficiencia hepática, sobre todo si se continúa con la azatioprina, pero la mejoría clínica después de interrumpir la terapia es típico. La aparición de este síndrome puede ser aguda con dolor abdominal y ascitis, en el que la biopsia hepática situación general muestra la dilatación sinusoidal, la congestión central y daño a las células endoteliales sinusoidales sugerente de la enfermedad veno-oclusiva que se denomina actualmente como síndrome de obstrucción sinusoidal. Por lo general, los niveles de aminotransferasa sérica y los niveles de fosfatasa alcalina son un poco elevadas, incluso en presencia de hiperbilirrubinemia y otras manifestaciones de la disfunción hepática e hipertensión portal (trombocitopenia). Histopatología El patrón histológico típico de lesión hepática aguda causada por la azatioprina es una hepatitis colestásica con lesión leve e inflamación del parénquima, la presencia de tapones biliares en la inflamación y canalículos portal con células inflamatorias crónicas. En algunos casos no hay lesión de la vía biliar y colestasis pueden ser prolongados. Hepatitis colestásica (Ejemplo 1) Este caso demuestra la hepatitis colestásica, debido a la azatioprina. En la zona 3 no había (flechas) colestasis hepatocelular y canalicular. macrófagos espumosos que contienen pigmento biliar llenan los senos. La línea roja oscura a través de la foto es un pliegue de artefactos en el tejido en el portaobjetos de vidrio. Las áreas del portal mostraron un infiltrado leve, predominantemente linfocítica asociada con lesiones del conducto biliar leve. Las posiciones de los conductos (D) y arterias (A) se indican. Hepatitis colestásica (Ejemplo 2) Este caso también muestra una hepatitis colestásica muy suave, similar al ejemplo 1. Un enchufe bilis grande (flecha) se puede ver cerca de la vena central (V) en esta foto. Un infiltrado linfocitario leve se observó en algunas de las áreas del portal. Hepatocitos en este caso tienen citoplasma de tinción pálida consistente con glucogenosis. La ubicación de los conductos biliares (D) está indicado para la orientación. Mecanismo de la lesión El mecanismo por el cual la azatioprina causa colestasis aguda no se conoce, pero es probablemente debido a una respuesta inmunológica a un subproducto metabólico. Un patrón similar de lesiones puede ocurrir con mercaptopurina, pero se ha informado con menos frecuencia. Azatioprina sufre un extenso metabolismo hepático de 6-mercaptopurina y, posteriormente, a otras tiopurinas a través de tres diferentes vías. Los pacientes con niveles bajos o una deficiencia en la tiopurina metiltransferasa (que afecta 10% de la población y que media en una de estas vías metabólicas) tienen una mayor tasa de complicaciones de uso azatioprina, en particular la supresión de la médula ósea, pero no parecen estar en mayor tasa de colestasis aguda o regeneración nodular. La causa de la hiperplasia nodular regenerativa que se desarrolla después de la terapia azatioprina a largo plazo no está bien definida, pero parece ser debido a la lesión a las células endoteliales que causa grados variables de obstrucción del flujo venoso o venopatía portal y el daño vascular que promueven la transformación nodular. Resultado y Gestión Tanto la colestasis aguda y la regeneración nodular crónica causada por la azatioprina la mejora sobre la suspensión del medicamento, pero los casos de progresión a la insuficiencia hepática a pesar de la interrupción de la azatioprina se han comunicado con ambos síndromes. No existen tratamientos específicos conocidos para la hepatotoxicidad azatioprina. Reexposición con azatioprina por lo general resulta en la recurrencia de la lesión (en cuestión de días a semanas) y debe ser evitado. Algunos pacientes han tolerado la terapia de conmutación a la mercaptopurina o tioguanina, pero la sustitución con un agente inmunosupresor relacionados estructuralmente es más apropiado. Clase de medicamento: Agentes antineoplásicos. Agentes antirreumáticos. Medicamentos para trasplantes. Los análogos de la purina. Tiopurinas, mercaptopurina. tioguanina; Agentes gastrointestinales Caso 1. La hepatitis aguda colestásica debido a la azatioprina. [Modificado de: DePinho RA, Goldberg CS, Lefkowitch JH. Azatioprina y el hígado: evidencia a favor de la lesión hepatocelular colestásica-idiosincrásica, mezclado en el hombre. Gastroenterología 1984; 86: 162-5. PubMed citación] Un hombre de 22 años con lupus eritematoso sistémico con Poliserositis y nefritis se inició en altas dosis de prednisona a la que la azatioprina se añadió en una dosis inicial de 50 mg al día, posteriormente, aumentar a 100 mg al día. Tres semanas más tarde, ALT y fosfatasa alcalina niveles séricos, que habían sido normales, comenzaron a subir y una semana más tarde se convirtió ictericia (Tabla). El examen físico no mostró evidencia de enfermedad hepática crónica. Las pruebas para la hepatitis A y B y la infección por CMV fueron negativos. autoanticuerpos séricos habían disminuido durante el mes de la terapia inmunosupresora. La azatioprina se detuvo rápidamente, pero las pruebas hepáticas empeoró durante la próxima semana. Una biopsia hepática mostró marcada colestasis y la degeneración en globo centrolobulillar con un cuerpo acidófila de vez en cuando, pero escasa inflamación y la fibrosis no. pruebas de función hepática posteriormente comenzaron a mejorar y fueron normales 6 semanas más tarde. Puntos clave * Estimado a partir de la Figura 1. Comentario Este es un caso típico de lesión hepática aguda causada por idiosincrásica azatioprina. El patrón inicial de la enzima sérica era indicativo de lesión hepatocelular-colestásica mixta, pero posteriormente los valores eran indicativos de hepatitis colestásica, que fue apoyada por el hallazgo de colestasis marcado con una mínima inflamación mediante biopsia hepática. El curso clínico y la presentación pueden haber sido alterados por el uso concomitante de altas dosis de prednisona (quizás justificando la falta de eosinófilos en la biopsia hepática). Este síndrome parece ser más común con dosis más altas de azatioprina. La hiperplasia nodular regenerativa Caso 2. Durante el tratamiento con azatioprina a largo plazo después del trasplante renal. [Modificado de: Jones MC, Mejor PV, Catto GRD. Es la hiperplasia nodular regenerativa del hígado asociada al tratamiento con azatioprina después del trasplante renal. Nephrol Dial Transplant 1988; 3: 330-3. PubMed citación] Un hombre de 33 años se sometió a trasplante renal para la enfermedad renal en fase terminal debido al síndrome de Goodpastures. Después de un solo episodio de rechazo, que se mantuvo en la prednisolona (20 mg al día) y altas dosis de azatioprina (3 mg / kg al día). Sus pruebas de función hepática eran normales antes del trasplante, pero comenzaron a subir aproximadamente 15 meses después (Tabla). La hepatitis serología fue negativa y autoanticuerpos no se detectaron. Se mantiene una buena función renal. Dos años después del trasplante que se encontró que tenía un agrandamiento del hígado y el bazo y ascitis. Una biopsia hepática mostró hiperplasia nodular regenerativa con fibrosis mínima y escasa inflamación. La ascitis se controló con diuréticos. Puntos clave Azatioprina (3 mg / kg / día) Comentario hiperplasia nodular regenerativa parece ser el resultado de una lesión vascular, ya sea a las células endoteliales que recubren los sinusoides o venas portales responsables de la entrada venosa. El hígado responde con cambios regenerativos que alteran la estructura del hígado, produciendo nódulos con diferentes tamaños de los hepatocitos y la hipertensión portal resultante. pruebas de función hepática son generalmente un poco anormal y surgen signos de hipertensión portal (ascitis, varices esofágicas) que parecen indicar la presencia de cirrosis, pero la biopsia de hígado muestra poca o ninguna fibrosis y superficialmente puede parecer normal. Una tinción de reticulina de las fibras elásticas, sin embargo, por lo general demuestra nodularidad del hígado. Los pacientes con la regeneración nodular pueden desarrollar descompensación hepática, particularmente en respuesta a la hemorragia varicosa, inestabilidad hemodinámica, la peritonitis bacteriana o septicemia. Todas las tiopurinas (azatioprina, mercaptopurina tioguanina y) se han asociado con el desarrollo de hiperplasia nodular regenerativa. Este ejemplo demuestra la naturaleza silenciosa de su aparición y el desafío en su diagnóstico. Una pista temprano para el desarrollo de la hipertensión portal es una disminución gradual en el número de plaquetas, incluso cuando aún estaba en el rango normal. El presente caso se no dejó claro si la azatioprina fue detenido, pero otros informes han indicado que los pacientes suelen mejorar clínicamente con la interrupción de la medicación implicada. hiperplasia regenerativa nodular Caso 3. durante la terapia azatioprina para la enfermedad inflamatoria del intestino. 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La endoscopia no reveló várices esofágicas o gastropatía por hipertensión portal. Una biopsia del hígado, sin embargo, mostró cambios tempranos de la hiperplasia nodular regenerativa, con escasa inflamación y sin evidencia de daño a las venas centrales o conductos biliares. Durante los siguientes 6 a 9 meses, los niveles de GGT en suero continuaron aumentando, y, finalmente, la azatioprina se detuvo. Posteriormente, los niveles de GGT cayeron gradualmente y el recuento de plaquetas estabilizadas. El paciente permaneció asintomática de la enfermedad hepática, y, posteriormente, la colitis ulcerosa se controla adecuadamente con sólo corticosteroides. Puntos clave Comentario La hiperplasia nodular regenerativa puede surgir con bastante rapidez durante el tratamiento a largo plazo con tiopurinas como la azatioprina. La condición es generalmente asintomática, pero pistas sobre su presencia incluyen alteraciones leves de las pruebas hepáticas (particularmente GGT) y una caída en el recuento de plaquetas. Imaging generalmente demuestra la ampliación del bazo y anomalías leves en la aparición del hígado. Con la progresión de la transformación nodular, la hipertensión portal puede surgir y descompensación hepática distinta puede ocurrir como una complicación de infecciones incurrente, hemorragia varicosa o insuficiencia renal. INFORMES caso sometido a LIVERTOX azatioprina Los casos clínicos de lesión hepática inducida por fármacos que han sido sometidos a LIVERTOX ( "presentar un informe del caso") están disponibles para su revisión. La mayoría de estos casos de referencia son de Lesión del Hígado Red inducida por medicamentos, pero otros son de usuarios de LIVERTOX que han presentado los datos de un caso clínico real. Todos los casos se han revisado y limpiado de identificadores personales y un breve comentario añadido por los editores LIVERTOX. Haga clic en el siguiente enlace para ver los informes de casos presentados que se han hecho disponibles para el público. Los casos presentados en azatioprina INFORMACIÓN DEL PRODUCTO La azatioprina REPRESENTANTE DE COMERCIO NOMBRES azatioprina Clase de Drogas Agentes antineoplásicos agentes antirreumáticos Etiquetado de productos en DailyMed, Biblioteca Nacional de Medicina de los NIH Los tiopurinas incluyen azatioprina, mercaptopurina y tioguanina, todos los cuales son de azufre sustituido bases de purina. El prototipo de esta clase es mercaptopurina que se introdujo en la medicina clínica en la década de 1950, en gran parte como un agente antineoplásico. La azatioprina fue desarrollado e introducido en la medicina clínica a mediados de la década de 1960 como un profármaco de mercaptopurina tener un nitroimidazol unido al azufre de la molécula mercaptopurina. La azatioprina se ha usado en gran medida como un agente inmunosupresor. Las referencias actualizadas: 18 Junio ​​2014 Zimmerman HJ. Antipurines. agentes inmunosupresores y Oncotherapeutic. En, Zimmerman HJ. Hepatotoxicidad: los efectos adversos de los fármacos y otras sustancias químicas en el hígado. 2ª ed. Philadelphia: Lippincott, 1999, pp 687-9.. (Opinión de expertos de hepatotoxicidad de tiopurinas publicado en 1999). LD DeLeve. Tiopurinas. La quimioterapia del cáncer. En, Kaplowitz N, DeLeve LD, eds. Inducida por fármacos enfermedad hepática. 3ª ed. Amsterdam: Elsevier, 2011, pp 555-6.. (Revisión de la hepatotoxicidad de tiopurinas). Krensky AM, Bennett WM, Vincenti F. azatioprina. Immnosuppressants, tolerógenos, e inmunoestimulantes. 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